绝经后AI治疗乳腺癌患者LDL-C的管理目标
注：AI：芳香化酶抑制剂；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管病；ACS：急性冠状动脉综合征；a其他危险因素包括年龄(男性≥45岁，女性≥55岁)、吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇、体质指数≥29 kg/m2、早发缺血性心血管病家族史
2. 心脏不良反应的管理
乳腺癌患者心脏不良反应的管理原则
注：HER-2：人表皮生长因子受体2；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；LVEF：左室射血分数
(1)化疗相关心脏不良反应的管理
化疗相关不良反应，通常会在患者化疗终止后逐渐消失。但是，蒽环类药物可能导致长期的心脏不良反应，影响患者的生活质量。因此，应通过定期的心电图和超声心动检查评估患者的心功能状态，以及时进行管理和干预。
蒽环类药物的心脏不良反应可表现为急性、慢性和迟发性3种类型。急性心脏不良反应常在蒽环类药物使用几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数患者表现为心包炎和急性左心衰，且在致病药物停用后通常可以恢复。慢性心脏不良反应通常在化疗后的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰。蒽环类药物还可在治疗后数年至数十年内，引发更加难以觉察的慢性心肌病，即迟发性心脏不良反应，这种蒽环类药物相关心肌病常常导致心室功能不全，随后发生临床心力衰竭和心律失常。因此，患者接受化疗时应定期随诊随访其心脏功能情况，一旦怀疑出现化疗相关心脏不良反应时，应给予适当的管理。患者化疗结束后的随诊随访期间，主要关注蒽环类药物的慢性和迟发性心脏不良反应。
①心功能正常患者：每年定期进行随诊随访，同时加强对乳腺癌患者心血管疾病的了解。
②心功能异常患者：除积极的生活干预外，在蒽环类药物化疗结束后仍应继续对患者心功能进行随诊随访，高危患者则应提高随诊随访频率，可通过超声心动图或血管造影术、肌钙蛋白、脑钠肽和心内膜心肌活检等进行评估。若疑似存在心功能异常，则可使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂和特定β受体阻滞剂，防止蒽环类药物诱导的心肌病发生。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏不良反应，或无症状但左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)<45%亦或较基线下降幅度>15%，可考虑检测心肌肌钙蛋白T，必要时应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎重。
(2)HER-2靶向药物相关心脏不良反应的管理
曲妥珠单抗诱导的心肌病大多表现为治疗期间LVEF无症状性下降，有症状的显性心力衰竭并不常见。有心力衰竭症状的患者LVEF较基线值下降>5%且绝对值<55%，或无心力衰竭症状的患者LVEF较基线值下降>10%且绝对值<55%，可判断为心脏不良反应。与蒽环类药物相反，曲妥珠单抗诱导的心脏功能不全似乎并不具有剂量依赖性，停止治疗后心脏不良反应通常可逆转。帕妥珠单抗亦可能导致亚临床和临床心力衰竭，尽管临床研究结果显示，在曲妥珠单抗治疗的基础上增加帕妥珠单抗并未明显增加心脏不良反应发生率。
①心功能正常患者：采用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗治疗时，推荐在基线以及治疗过程中每隔3个月行超声心动图检查，评估LVEF。
②心功能异常患者：若发现患者心功能出现异常，除积极的生活干预外，应立即停用相关治疗药物，同时还应给予适当的医疗管理，使不良反应降到最小。如果LVEF较基线下降>15%或下降10%且低于50%，在重新评估LVEF前应暂停使用相关治疗药物4周。若LVEF依然处于低水平或有症状性心力衰竭证据，则应终止相关药物治疗。此外，还应加强患者的随诊随访频率，建议每个月进行检测。根据心功能检查结果，同时还可邀请心内科医师会诊，以便更有效地进行管理。
(3)放疗相关心脏不良反应的管理
放疗可能引起心包、心肌、冠状动脉、心脏传导系统等多种心脏组织结构的损伤。放射性心脏损伤与心脏照射体积、照射剂量以及化疗和靶向药物的应用有关，左侧乳腺癌术后接受放疗的患者心脏损伤发生率明显增加。放疗相关心脏不良反应的潜伏期较长，早期缺乏明显的临床表现，应在放疗后长时间内随诊心肌酶、心电图、超声心动图、冠脉CT血管成像技术、心肌核素等辅助检查，以及时发现心包病变、心肌病、冠状动脉病变、心律失常等。
目前尚缺乏放疗相关心脏不良反应的特异性治疗方案。因此，在制定放疗决策时，应尽量降低正常心脏组织的照射体积和照射剂量，并减少放疗相关心脏不良反应的危险因素。对于已经出现放疗相关心脏不良反应的患者，可尝试应用抗炎、抗血栓、营养心肌、他汀类药物和ACEI等治疗，其临床应用价值仍需进一步探索。
3. 静脉血栓栓塞症(VTE)的管理
乳腺癌患者发生VTE的风险是同年龄段非肿瘤患者的3.5倍。乳腺癌患者在化疗期间和化疗结束后1个月发生VTE的风险明显升高，分别高于未接受化疗患者的10.8倍和8.4倍；接受他莫昔芬治疗的患者，在前3个月治疗期间，VTE的发生风险增加了5.5倍，且风险在治疗3个月后仍持续升高；AI类药物的应用则与VTE的发生无明显相关性。因此，对于接受化疗或他莫昔芬治疗的患者，需要特别警惕VTE事件发生。应有选择地针对风险最高的患者进行血栓预防，以避免低受益患者的过度治疗和不良反应。
美国国立综合癌症网络肿瘤相关静脉血栓栓塞指南2021.V2推荐所有住院患者采取措施预防静脉血栓栓塞，包括基础预防策略：加强健康教育；足踝主动或被动运动，被动挤压小腿肌群；注意尽早下床活动；避免脱水。无抗凝药物禁忌证的住院患者可预防性应用抗凝药物，如普通肝素、低分子肝素(表4)，有抗凝药物禁忌证的患者可采用机械预防，如间歇充气压迫装置、分级加压弹力袜(下肢动脉供血不足者慎用)、足底静脉泵。对于门诊化疗患者，可根据Khorana评分评估静脉血栓风险，低风险(0分)、中风险(1~2分)、高风险(≥3分)发生有症状VTE的风险分别为0.3%~1.5%、1.8%~4.8%、6.7%~12.9%(表5)，中高风险者(≥2分)考虑6个月的口服抗凝药预防(表6)，低风险者(<2分)不建议常规预防性抗凝治疗。
住院肿瘤患者预防VTE的药物选择（表4）
注：VTE：静脉血栓栓塞症；BMI：体重指数；CrCl：肌酐清除率；aBMI≥40 kg/m2
肿瘤患者化疗相关VTE的Khorana评分标准 （表5）
注：VTE：静脉血栓栓塞症；BMI：体质指数
门诊肿瘤患者预防VTE的药物选择 （表6）
注：VTE：静脉血栓栓塞症；CrCl：肌酐清除率
对于已经发生VTE的肿瘤患者，抗凝治疗至少进行3个月或贯穿整个患癌和抗癌治疗期间。首次抗凝治疗后的前14 d至少每2~3 d检测1次血红蛋白、血细胞比容和血小板技术，此后每2周复查1次或根据临床指征进行检测。对抗凝治疗具有绝对禁忌证的患者，可行下腔静脉滤器(inferior vena cava filter, IVCF)置入术，以预防下腔静脉系统血栓栓子脱落引起肺动脉栓塞，IVCF置入术和取出术的适应证及禁忌证见表7。
乳腺癌患者下腔静脉滤器置入术和取出术的适应证和禁忌证
注：PE：肺动脉栓塞；DVT：深静脉血栓
(二)呼吸系统
(三)运动系统
1. 术前及术后康复运动量评估及标准
诊断乳腺癌后，患者应避免静坐的生活方式，尽快恢复患病以前的日常体力活动。在阶段性抗肿瘤治疗结束后，咨询康复科医师，获得康复运动的建议。每3~6个月咨询专科医师或专业体育指导人员，评估目前的体力活动情况并获取改善建议。随诊随访时，应关注患者是否有规律地进行日常体力活动，以何种频率进行，每次进行多长时间。中等强度活动包括：骑车(车速<16 km/h)、步行(速度≤6.4 km/h)、跳舞(社交舞、广场舞等)、家居活动(如整理床铺、搬桌椅、拖地、手洗衣服、清扫地毯等)。高强度活动包括：竞走或跑步(速度≥8 km/h)、骑车(车速≥16 km/h)、跳绳、游泳、篮球、足球、负重爬山(负重≥7.5 kg)。
18~64岁的成年乳腺癌患者，每周坚持至少150 min的中等强度运动(大致为每周5次，每次30 min)或75 min的高强度有氧运动，力量性训练(大肌群抗阻运动)每周至少2次。锻炼时以10 min为一组，最好保证每天都进行锻炼。年龄>65周岁的老年乳腺癌患者应尽量按照以上推荐进行锻炼，如果合并使行动受限的慢性疾病，则根据医师指导适当调整运动时间与运动强度，但应避免长时间处于不运动状态。
2. 骨丢失和骨质疏松的管理
在绝经后雌激素水平降低的影响下，自然绝经的女性BMD每年下降1.9%，容易出现骨量减少和骨质疏松及骨折。绝经前乳腺癌患者如接受卵巢去势，雌激素下降更为明显，骨丢失和骨质疏松及骨折的风险亦明显增加。此外，当乳腺癌患者接受AI或化疗等治疗时，骨量丢失加速，导致骨折的风险进一步增加。所有接受AI、卵巢去势、化疗或绝经后的乳腺癌患者都应评估临床风险因素，并监测BMD。推荐采用双能X线吸收测量法(DXA)测量BMD，参照WHO推荐的诊断标准：中轴BMD T值≥-1.0为正常，-2.5
8倍正常上限(upper limit of normal, ULN)；
②ALT或AST>5倍ULN，持续2周；
③ALT或AST>3倍ULN，且总胆红素>2 ULN或国际标准化比值>1.5；
④ALT或AST>3倍ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞增多(>5%)。
(2)随诊随访原则：提高肝功能随诊频率，建议每3~6个月复查。
(3)药物治疗：应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，同时根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。主要包括：
①药物引起的急性肝衰竭患者应尽早选用N-乙酰半胱氨酸(NAC)，但NAC对中、重度DILI的疗效有待进一步研究，成人一般用法为50~150 mg/(kg·d)，疗程≥3 d；
②异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI；
③轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI、炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等)；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸。目前不推荐2种或以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药以减少DILI的发生。对于已进展为肝硬化的患者，其预后需根据是否出现肝功能失代偿情况而定，并且需通过影像学监测是否会发生肝细胞癌。
(五)生殖系统
1. 生育功能保护
目前，没有明确证据提示生育影响乳腺癌患者预后，有生育要求的患者应在诊断乳腺癌时就开始考虑生育功能保护，并在开始全身治疗前实施。化疗期间应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)保护卵巢功能的效果和安全性已有相关研究支持，建议在化疗前2周开始使用GnRHa，每个月1次，直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。但是，即使在化疗期间应用GnRHa保护卵巢，仍然应该向患者提供其他生育力保护的手段，可供选择的方案有胚胎冻存、卵母细胞冻存、未成熟卵母细胞冻存、卵巢组织冻存等，这些方案需要在有经验的生殖中心进行，并且必须在放化疗之前完成，因此有延误患者抗肿瘤治疗的风险，需要对患者进行充分告知。
准备实施生育计划时，应与患者充分讨论其肿瘤相关复发风险以及生育相关风险，包括对后代的影响。以下情况可考虑生育：
(1)乳腺原位癌患者手术和放疗结束后；
(2)淋巴结阴性的乳腺浸润性癌患者手术后2年；
(3)淋巴结阳性的乳腺浸润性癌患者手术后5年；
(4)需要辅助内分泌治疗的患者，在受孕前3个月停止内分泌治疗(如戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬等)，直至生育后哺乳结束，再继续内分泌治疗。
2. 子宫内膜增厚的管理
针对使用内分泌药物(尤其是他莫昔芬)治疗的患者应关注子宫内膜增厚的问题。针对绝经前患者，子宫内膜厚度在月经周期的不同阶段存在显著差异，增殖期子宫内膜厚度≥12 mm，判断为子宫内膜增厚。针对绝经后患者，服用他莫昔芬的患者子宫内膜厚度≥8 mm时，或服用AI或托瑞米芬的患者子宫内膜厚度≥4 mm时，判断为子宫内膜增厚。需结合临床症状及经阴道超声综合判断子宫内膜增厚情况(图9)。
(1)子宫内膜检查结果正常时，仍需重视每6~12个月对子宫内膜的随诊监测；
(2)子宫内膜检查结果异常时，首先应判断是否与内分泌药物(如他莫昔芬)相关，随后依据评估结果给予适当的治疗(图10)。
此外，针对已出现子宫内膜增厚的患者，同时还应提高随诊频率，建议每3~6个月进行检测。
乳腺癌患者子宫内膜增厚的监测（图9）
乳腺癌患者应用他莫昔芬后出现子宫内膜病变的处理（图10）
3. 萎缩性阴道炎的管理
主要针对接受AI类药物治疗的患者进行监测。依据患者年龄及临床表现进行诊断，同时应排除其他疾病时才能诊断为萎缩性阴道炎。
(1)检查结果正常时，应重视每年的随诊监测，并建议患者关注日常的生活方式；
(2)若考虑患者为萎缩性阴道炎，可使用1%乳酸或0.1%~0.5%醋酸液冲洗、阴道用抗生素，严重者可使用阴道局部雌激素治疗，选择普罗雌烯阴道用软胶囊或乳膏，其不吸收入血影响全身，只在阴道局部起作用，一般连续使用3周，症状完全改善后，每周使用2次维持。但有研究显示，局部应用雌激素制剂可以引起血浆雌激素水平的升高，尽管目前没有此类疗法增加乳腺癌复发风险的明确证据，建议由妇科专科医师指导，权衡疗效与风险后再给予相应治疗。此外，萎缩性阴道炎患者同时还应提高随诊频率，建议每3~6个月监测。
4. 性健康的管理
乳腺癌患者接受乳房切除术会影响患者的自身形象，接受化疗、内分泌等综合治疗会降低患者的雌激素水平，心理和生理的双重影响对女性患者的性健康造成了严重的打击，影响性生活、夫妻关系，甚至威胁家庭完整性，降低了康复期的生活质量。有研究显示，性功能障碍在总体乳腺癌患者中的患病率高达73.4%，中国大陆乳腺癌患者中性功能障碍患病率显著高于其他国家和地区。因此，在乳腺癌患者的康复期随诊随访中，有必要以问诊、量表等形式评估其性健康水平，并给予其相应的指导。
改善乳腺癌患者的性交困难应首选非激素疗法，局部应用4%利多卡因溶液、水性润滑剂、润滑油、维生素D和维生素E栓剂均是经临床研究证实有效的疗法。局部应用雌激素药物可以改善与雌激素剥夺有关的阴道症状进而改善性交困难，但该疗法目前仍存在一些争议，尚需要长期和大样本的研究进一步评估，可以在极其严重的情况下短期应用该疗法。此外，认知行为疗法、心理咨询也是有效的非药物治疗方式，建议患者与其伴侣共同参与。
健康及适度的性生活有利于乳腺癌患者的身心康复，但需要提醒患者注意避孕，推荐物理屏障避孕法，避免使用激素类药物避孕法。
5. 更年期综合征的管理
更年期综合征是指妇女在绝经及其前后的一段时间，由于雌激素水平降低或波动而出现的一系列躯体及精神心理症状，包括潮热、多汗、失眠、情绪低落、激动易怒、肌肉骨骼疼痛等。绝经前乳腺癌患者接受化疗、内分泌治疗等可能会造成卵巢功能抑制、雌激素水平降低，提前发生更年期综合征。此处着重介绍血管舒缩症状(潮热、多汗)的治疗，对于精神心理、肌肉骨骼疼痛的管理见前述章节。
(1)非药物治疗：对于AI类药物或他莫昔芬治疗的患者，体重增加与潮热的发生风险独立相关，因此，控制体重和饮食可能是改善乳腺癌患者潮热症状的重要策略。星状神经节阻滞手术改善潮热症状的效果与普瑞巴林和帕罗西汀相当，但考虑其有创性，不应作为首选的治疗策略。认知行为疗法、催眠疗法可以有效改善患者的血管舒缩症状，同时改善患者的精神心理状态与睡眠问题。此外，针灸、瑜伽和放松训练均可以在一定程度上改善乳腺癌患者的血管舒缩症状，同时帮助患者树立正确认知，调整生活方式，必要时进行心理疏导。
(2)药物治疗：患者症状较重，非药物治疗未能缓解，可予以适当药物治疗。
①激素替代治疗：局部应用雌激素对缓解泌尿生殖道萎缩症状或阴道干涩等症状疗效确切，长期治疗可获得持续有效性，尚未发现局部低剂量雌激素有全身不良反应。全身激素替代治疗会增加乳腺癌患者的复发风险，因此不推荐应用于乳腺癌患者。
②非激素类药物：该类药物主要为植物中提取的植物雌激素，不与雌激素受体结合，直接调节中枢神经系统发挥作用。黑升麻提取物、莉芙敏和希明婷均为此类药物。
③其他辅助药物：随机对照研究证实，抗抑郁药(如文拉法辛、度洛西汀、帕罗西汀、舍曲林等)可以显著改善乳腺癌患者的潮热症状，对于他莫昔芬治疗的患者，推荐选择影响代谢小的药物，如文拉法辛。抗惊厥药物加吧喷丁和普瑞巴林是有效的替代治疗，与文拉法辛的作用相当。α受体阻滞剂可乐定、抗胆碱能药物奥昔布宁也可以改善患者的潮热症状，但在临床上应平衡其利弊，谨慎做出选择。
(六)皮肤和皮下组织
1. 上肢淋巴水肿的管理
上肢淋巴水肿是乳腺癌患者常见的不良反应，多见于接受腋窝淋巴结清扫或放疗的患者，主要与手术清扫范围、淋巴引流区放疗、放疗剂量、患者体质和年龄等因素有关，临床上可表现为患侧上肢肿胀、疼痛、周径增粗、肢体变形、功能障碍，可继发感染。
随诊随访期间可以通过询问患者主观感受、客观测量患侧上肢臂围等方式评估上肢淋巴水肿的情况，一般认定患侧上肢周径比对侧上肢周径长<3 cm为轻度水肿，3~5 cm为中度水肿，>5 cm为重度水肿。对患者进行患教预防上肢淋巴水肿：
(1)使患侧上肢避免高温环境
(2)避免负重
(3)避免上肢近端受压
(4)睡眠时使患侧上肢高过心脏平面
(5)患肢避免有创性操作、避免感染
(6)尽快恢复手臂功能
(7)乘坐飞机或长途旅行时戴弹力袖套
(8)适当进行体育锻炼等。
上肢淋巴水肿的治疗需要多学科共同参与，分为保守治疗和手术治疗。保守治疗包括人工淋巴引流、皮肤护理、多层绷带压迫、按摩理疗、功能锻炼等。手术治疗适用于重度淋巴水肿患者，包括淋巴结移植、建立淋巴管-静脉吻合等。患侧上肢红肿热痛或水肿突然加重者，应及时排查继发感染；确诊继发感染者，应及时进行抗炎处理。
2. 放射性皮肤损伤的管理
放射性皮肤损伤多在放疗3~4周后出现，可表现为皮肤色素沉着、毛囊扩张、汗毛脱落、红斑、水肿，甚至水疱、破溃。放疗期间可通过以下措施预防放射性皮肤损伤：穿着宽大柔软的内衣、避免皮肤摩擦、保持照射区域皮肤清洁干燥、避免阳光和紫外线照射等。轻度放射性皮肤损伤可自行恢复，无需治疗。较为严重的放射性皮肤损伤可以局部涂抹激素类药膏，或采用激素+抗生素联合治疗。
3. 乳腺纤维化的管理
乳腺纤维化表现为全乳腺或乳腺局部质地变硬，同皮下组织纤维化相似，其发生与放疗技术与放疗剂量、遗传因素、结缔组织疾病、同步全身治疗、糖尿病有关。有研究显示，TGFB1基因伴有至少一个拷贝C-509T时，患者在保乳术后全乳放疗后发生乳腺纤维化的风险明显增加。
保乳术后全乳放疗可以提高保乳率和乳腺癌特异性生存，但同时也导致了乳腺纤维化的发生，进而导致乳房美观度降低、功能减退以及生活质量降低。乳腺纤维化的管理应以预防为主。现代放疗技术的发展和普及在一定程度上避免了乳腺纤维化的发生，医师应根据患者的具体情况权衡肿瘤控制和美容效果的利弊，为患者选择个体化的放疗技术与剂量。对于符合CALGB 9343与PRIME Ⅱ研究入组条件，同时结合患者个体情况，可以考虑豁免保乳术后放疗；对于复发风险较低的患者，可以考虑不进行瘤床补量；对于乳腺纤维化风险高的患者，如有担心可以在术后放疗完成后再开始内分泌治疗。
(七)神经系统
9条目病人健康问卷（表9）
9条目病人健康问卷量表的评分规则及治疗建议（表10）
广泛性焦虑自评量表评分规则及治疗建议（表11）
整理编辑：医世象，春田
